從免疫風暴到神經(jīng)損傷：解碼JAK激酶的“多病之源”角色

在之前的文章里，我們給大家分享了Janus激酶（JAK）家族蛋白結(jié)構(gòu)、激活方式以及JAKs與腫瘤相關(guān)研究。http://zhouziyue.cn/topic/202506300813197766.html

本期為【JAK家族蛋白】第二期，將給大家分享JAK家族與自身免疫性疾病、過敏性疾病、纖維化疾病以及神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)研究。

JAKs是一類非受體酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四種成員，它們通過與細胞因子受體的相互作用參與調(diào)控多種生物學(xué)過程，如造血、免疫反應(yīng)、炎癥以及細胞存活等。近年來，JAKs在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中的作用逐漸被揭示。除惡性腫瘤外，在炎癥性自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病）、過敏性疾病、纖維化疾病以及神經(jīng)退行性疾病中，JAK信號通路的異?；罨蔀殛P(guān)鍵驅(qū)動因素。隨著針對JAKs的小分子抑制劑的研發(fā)和臨床應(yīng)用，JAKs在疾病治療中的價值日益凸顯，同時也引發(fā)了對其潛在副作用及長期療效的關(guān)注。因此，深入探討JAKs與疾病的關(guān)聯(lián)機制不僅有助于闡明相關(guān)病理生理過程，還可能為新型靶向藥物的設(shè)計提供重要依據(jù)。

1 JAKs與自身免疫性疾病

1.1 JAKs與銀屑病

由于JAKs能夠選擇性調(diào)節(jié)免疫功能，靶向JAK抑制劑是某些皮膚病的潛在治療方式。有研究評估了銀屑病患者在接受窄帶紫外線B療法（NB-UVB）治療前后的JAK1水平^[1]。銀屑病患者的JAK1水平顯著高于正常對照組，NB-UVB治療后JAK1水平下降。在銀屑病患者中，JAK1水平與病程、銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）變化呈正相關(guān)。據(jù)報道，用JAK3的小分子抑制劑R348治療患有銀屑病的小鼠，觀察到治療6周后皮膚病變明顯減弱^[2]。組織學(xué)分析顯示，與對照相比，R348處理的CD18缺陷型PL/J小鼠（與人類銀屑病相似的自發(fā)性T細胞依賴性銀屑病樣皮膚?。┑谋砥ず驼嫫げ∽儑乐爻潭仍u分均顯著降低。此外，在IL-23誘導(dǎo)的銀屑病樣皮膚炎癥中，與野生型小鼠相比，注射IL-23的Tyk2^-/-小鼠顯示耳部皮膚腫脹伴表皮增生和炎性細胞浸潤顯著減少^[3]。Tyk2缺陷減少了促炎細胞因子和銀屑病相關(guān)抗菌肽的產(chǎn)生。小分子Tyk2抑制劑顯著抑制IL-23誘導(dǎo)的皮膚炎癥和細胞因子產(chǎn)生。這些發(fā)現(xiàn)表明JAKs抑制在人類銀屑病中的治療潛力。

1.2 JAKs與白癜風

一項研究使用免疫組織化學(xué)方法探討JAK1在白癜風發(fā)病機制中的可能作用^[4]。與正常皮膚相比，白癜風患者JAK1表達水平更高，并且JAK1高表達與較低的黑色素細胞百分比相關(guān)。這些結(jié)果提示JAK1可能參與白癜風的發(fā)病機制。白癜風皮膚T細胞分泌組下調(diào)黑色素細胞功能和粘附，同時增加黑色素細胞線粒體代謝和表皮細胞炎性細胞因子和趨化因子的表達。JAK1/2抑制劑Ruxolitinib強烈抑制了對表皮細胞的這種作用^[5]。一項2b期臨床試驗（NCT03715829）評估了口服JAK3/TEC家族激酶抑制劑Ritlecitinib對活動性和非節(jié)段性白癜風患者活動性和穩(wěn)定病灶的療效^[6]。與安慰劑相比，Ritlecitinib顯著穩(wěn)定了活動病灶和穩(wěn)定病灶的脫色程度，穩(wěn)定的病灶顯示出更大的色素沉著，增加黑色素細胞標志物的表達。這些研究表明JAK抑制劑可以防止T細胞對表皮細胞和色素沉著的影響，突出了它們在白癜風中的潛在臨床益處。

圖1 白癜風皮膚T細胞通過細胞因子-JAK信號誘導(dǎo)黑色素細胞功能障礙和表皮炎癥

（圖片源于《Journal of Investigative Dermatology》^[5]）

1.3 JAKs與類風濕關(guān)節(jié)炎

細胞因子是類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）炎癥和組織破壞的重要介質(zhì)。參與RA發(fā)病機制的幾種細胞因子通過JAK-STAT通路發(fā)揮作用。托法替尼是第一個為治療RA而開發(fā)的JAK抑制劑。研究顯示，托法替尼治療顯著降低細胞因子誘導(dǎo)的所有JAK-STAT通路的磷酸化，顯著改善RA患者疾病活動評分^[7]。一項Meta分析表明，與安慰劑相比，JAK抑制劑具有顯著更好的治療結(jié)果^[8]。JAK單藥治療被證明比甲氨蝶呤、改善病情抗風濕藥（DMARDs）更有效。此外，JAK抑制劑在改善RA患者疼痛上效果更顯著，并且在安全性方面與其他RA常用藥沒有顯著差異。有研究進一步探索了RA患者JAK抑制劑治療效果和B細胞亞群的分布，并分析它們與疾病緩解的相關(guān)性^[9]。RA患者呈現(xiàn)不同的B細胞亞群，其中未轉(zhuǎn)換記憶B（NSMB）細胞的頻率與疾病活動呈負相關(guān)。用JAK抑制劑治療可以抑制NSMB細胞的活化，恢復(fù)激酶磷酸化的平衡，并促進RA患者的疾病緩解。另一項研究顯示JAK抑制劑的給藥減少了RA來源的成纖維細胞樣滑膜細胞（RA-FLS）的VEGF產(chǎn)生并抑制了人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）遷移，抑制了RA-FLS和HUVEC共培養(yǎng)物中的新生血管形成^[10]。這提示JAK抑制劑具有抗血管生成作用，為RA治療提供了新的見解。

1.4 JAKs與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

據(jù)報道，在兩種系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）小鼠模型中，選擇性JAK2抑制劑CEP-33779治療可延長生存期并減少脾腫大/淋巴腫大^[11]。CEP-33779治療后幾種血清細胞因子顯著降低，抗核抗體和自身抗原特異性、分泌抗體的細胞的頻率下降。CEP-33779治療能夠減輕與SLE進展相關(guān)的幾個免疫參數(shù)，有效改善狼瘡性腎炎小鼠的疾病進展。SLE患者早發(fā)心血管疾病（CVD）的風險增加已得到充分認識。一項臨床研究探索了JAK抑制劑托法替尼治療SLE的安全性、耐受性、臨床反應(yīng)和相關(guān)機制，發(fā)現(xiàn)托法替尼在SLE中具有較好的安全性，并改善了與SLE早發(fā)動脈粥樣硬化相關(guān)的心臟代謝和免疫參數(shù)^[12]。另一項臨床研究評估了氘可來昔替尼（TYK2抑制劑）在成年活動性SLE患者中的療效和安全性^[13]。與安慰劑相比，氘可來昔替尼治療在活動性SLE成年患者中引發(fā)了更高的SLE應(yīng)答者指數(shù)-4（SRI-4）和其他終點反應(yīng)率，具有可接受的安全性。這些數(shù)據(jù)表明JAK抑制劑對于SLE具有較好的治療效果和安全性。

1.5 JAKs與其他自身免疫疾病

原發(fā)性干燥綜合征（SS）是一種全身性自身免疫性疾病，其特征是外分泌腺功能障礙，導(dǎo)致患者出現(xiàn)干燥癥狀。通過病灶評分評估，原發(fā)性SS患者唾液腺中干擾素γ（IFNg）和B細胞活化因子（BAFF）的表達增加^[14]。JAK抑制劑可抑制IFN誘導(dǎo)的人原代唾液腺上皮細胞（SGEC）中BAFF的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致人唾液腺類器官培養(yǎng)物中BAFF的分泌減少。此外，非戈替尼（JAK1抑制劑）處理的SS模型小鼠表現(xiàn)出唾液流速增加和唾液腺淋巴細胞浸潤的顯著減少。這些結(jié)果表明JAK抑制控制SGEC的異常激活，可能是原發(fā)性SS的一種新型治療方法。

難治性慢性自身免疫性疾病系統(tǒng)性硬化癥（SSc）的特征是廣泛器官纖維化和血管內(nèi)皮增生引起的血管病。吡西替尼是一種新型JAK抑制劑。有研究表征了吡西替尼的藥理學(xué)特性，并發(fā)現(xiàn)JAK/STAT通路在SSc中被組成型激活^[15]。吡西替尼抑制各種細胞因子誘導(dǎo)的STAT磷酸化，還抑制外周血單核細胞和皮膚成纖維細胞產(chǎn)生細胞因子和趨化因子。這提示JAK抑制劑可能作為SSc的新型治療選擇。

巨細胞動脈炎是主動脈及其大分支的一種慢性自身免疫性疾病，并發(fā)動脈瘤形成、夾層和動脈閉塞。據(jù)報道，JAK抑制劑托法替尼能有效抑制攜帶發(fā)炎人動脈的免疫缺陷小鼠血管壁中的先天免疫和適應(yīng)性免疫^[16]。托法替尼抑制病變區(qū)域T細胞增殖，降低效應(yīng)因子的表達。托法替尼破壞了外膜微血管生成，減少了增生性內(nèi)膜的生長，有效抑制組織駐留的記憶T細胞。這些結(jié)果表明JAK抑制劑通過靶向失調(diào)的T細胞有望成為動脈炎的潛在治療方式。

2 JAKs與過敏性疾病

哮喘的一個亞群是由2型細胞因子驅(qū)動的，這些細胞因子依賴于JAK1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此，研究者探討了肺限制性JAK1抑制可能會帶來治療益處^[17]。iJak-381（肺部局部JAK1抑制劑）在小鼠和豚鼠哮喘模型中抑制卵清蛋白誘導(dǎo)的肺部炎癥，并改善了過敏原誘導(dǎo)的小鼠氣道高反應(yīng)性。另一項研究探討吸入途徑抑制JAK是否足以抑制氣道炎癥^[18]。LAS194046是一種選擇性吸入pan-JAK抑制劑，可減少大鼠卵清蛋白模型中過敏原誘導(dǎo)的氣道炎癥、晚期哮喘反應(yīng)和STAT激活。這些結(jié)果表明，在沒有相關(guān)全身暴露的情況下，局部抑制肺部的JAK足以減輕哮喘模型中的肺部炎癥并改善肺功能。

過敏性鼻炎（AR）是一種上氣道炎癥性疾病。JAK1被發(fā)現(xiàn)參與免疫反應(yīng)和過敏性氣道疾病的發(fā)展。研究者評估中國漢族人群中JAK1多態(tài)性與AR的潛在關(guān)聯(lián)^[19]。在中國漢族人群中檢測到JAK1基因中的SNP rs310241與AR之間存在關(guān)聯(lián)。對于rs310241，CC基因型和C等位基因顯著增加了AR的風險，與AR易感性有關(guān)。CP-690550是一種JAK3小分子抑制劑。研究顯示，在卵清蛋白抗原致敏和增強期間服用CP-690550的小鼠支氣管肺泡灌洗液（BAL）嗜酸性粒細胞以及IL-13和嗜酸性粒細胞趨化因子水平的顯著降低^[20]。研究數(shù)據(jù)表明JAK3參與導(dǎo)致過敏小鼠模型中肺嗜酸性粒細胞增多的過程。這提示CP-690550可用于治療與氣道嗜酸性粒細胞增多癥相關(guān)的過敏性疾病，包括哮喘和鼻炎。

3 JAKs與纖維化疾病

JAK1和JAK2作為成纖維細胞相關(guān)標志物與纖維化和癌癥有關(guān)。據(jù)報道，JAK1/2表達與人類肝細胞癌的進展和小鼠肝纖維化水平呈正相關(guān)^[21]。JAK1/2的沉默下調(diào)了下游信號傳導(dǎo)，并在體外抑制了肝星狀細胞（HSC）的增殖、遷移和激活，而Ruxolitinib對HSC也有類似的作用。Ruxolitinib顯著減輕了CCl₄或TAA處理的小鼠肝臟的纖維化進展，改善了細胞損傷，加速了纖維化逆轉(zhuǎn)。

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是進展最快且致命的纖維化疾病之一。研究顯示，JSI-124對p-JAK2/p-STAT3的雙重抑制或JAK2和STAT3基因的沉默抑制了Ⅱ型肺泡上皮細胞（ATII）和成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)變^[22]。雙重抑制比單一抑制更有效地抑制成纖維細胞遷移，防止成纖維細胞衰老和Bcl-2表達的增加，改善受損的自噬。在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型中，JSI-124給藥后肺纖維化減少，肺中的膠原沉積受到抑制。

在單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）模型和TGF-β1處理的成纖維細胞和腎小管上皮細胞中，Ruxolitinib治療抑制UUO腎臟和TGF-β1處理的成纖維細胞中的成纖維細胞活化和細胞外基質(zhì)（ECM）的產(chǎn)生^[23]。Ruxolitinib治療還阻斷了UUO腎臟和TGF-β1處理的腎小管上皮細胞中的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），減輕了UUO誘導(dǎo)的炎癥、氧化應(yīng)激和細胞凋亡。這些結(jié)果表明Ruxolitinib可能用于治療纖維化腎病。

圖2 Ruxolitinib通過選擇性靶向JAK1/2抑制肝纖維化進展并加速纖維化逆轉(zhuǎn)

（圖片源于《Journal of Translational Medicine》^[21]）

4 JAKs與神經(jīng)退行性疾病

帕金森?。≒D）是一種與年齡相關(guān)的慢性神經(jīng)退行性疾病。使用α-突觸核蛋白（α-SYN）過表達PD模型，研究團隊證明JAK1/2的特異性抑制劑AZD1480在抑制神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性變方面的有益治療作用^[24]。抑制JAK/STAT通路通過抑制α-SYN誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞活化以及CD4⁺ T細胞募集到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）來影響先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，最終抑制神經(jīng)退行性變。這些發(fā)現(xiàn)表明JAK抑制劑可能是治療PD患者的可行治療選擇。

神經(jīng)炎癥在淀粉樣蛋白β（Aβ）斑塊的形成中起著關(guān)鍵作用，這是阿爾茨海默?。ˋD）的標志之一。選擇性JAK2/STAT3抑制劑巴瑞克替尼減輕了卵巢切除/D-半乳糖（OVX/D-gal）誘導(dǎo)的AD大鼠模型中JAK2/STAT3信號通路的異常激活，導(dǎo)致p-JAK和p-STAT3水平的表達顯著降低^[25]。巴瑞克替尼給藥還成功地逆轉(zhuǎn)了由OVX/D-gal引起的組織病理學(xué)改變，增加了完整神經(jīng)元的數(shù)量，降低了Aβ水平并改善AD大鼠模型的認知障礙。這些結(jié)果提示抑制JAK2/STAT3可能在AD治療中起著至關(guān)重要的作用。

基因C9ORF72中的六核苷酸重復(fù)擴增是肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和額顳葉變性（FTLD）的主要原因。C9ORF72缺陷會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)嚴重的炎癥表型。據(jù)報道，C9ORF72缺失導(dǎo)致JAK-STAT通路的過度激活和STING蛋白水平的增加^[26]。用JAK抑制劑治療可挽救細胞培養(yǎng)物和小鼠中由C9ORF72缺陷引起的增強炎癥表型。C9ORF72消融會導(dǎo)致溶酶體完整性受損，這可能導(dǎo)致JAK/STAT依賴性炎癥反應(yīng)的激活。這項研究確定了C9ORF72調(diào)節(jié)炎癥的一種機制，靶向抑制JAK可能有助于C9ORF72突變的ALS/FTLD的治療開發(fā)。

圖3 巴瑞克替尼治療改善AD大鼠模型記憶障礙

（圖片源于《Life Sciences》^[25]）

云克隆助力科學(xué)研究，為廣大科研人員提供相關(guān)檢測試劑產(chǎn)品，相關(guān)靶標核心貨號如下：

更多科研試劑，歡迎訪問云克隆官方網(wǎng)站：http://zhouziyue.cn/

參考文獻

[1]Nada HR, El Sharkawy DA, Elmasry MF, Rashed LA, Mamdouh S. Expression of Janus Kinase 1 in vitiligo & psoriasis before and after narrow band UVB: a case-control study. Arch Dermatol Res. 2018;310(1):39-46.

[2]Chang BY, Zhao F, He X, et al. JAK3 inhibition significantly attenuates psoriasiform skin inflammation in CD18 mutant PL/J mice. J Immunol. 2009;183(3):2183-2192.

[3]Ishizaki M, Muromoto R, Akimoto T, et al. Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation. Int Immunol. 2014;26(5):257-267.

[4]Abdou AG, Maraee A, Yassien H, Sarhan M. Immunohistochemistry of Janus Kinase 1 (JAK1) Expression in Vitiligo. J Pathol Transl Med. 2018;52(6):363-368.

[5]Martins C, Migayron L, Drullion C, et al. Vitiligo Skin T Cells Are Prone to Produce Type 1 and Type 2 Cytokines to Induce Melanocyte Dysfunction and Epidermal Inflammatory Response Through Jak Signaling. J Invest Dermatol. 2022;142(4):1194-1205.e7.

[6]Yamaguchi Y, Peeva E, Duca ED, et al. Ritlecitinib, a JAK3/TEC family kinase inhibitor, stabilizes active lesions and repigments stable lesions in vitiligo. Arch Dermatol Res. 2024;316(7):478.

[7]Palmroth M, Kuuliala K, Peltomaa R, et al. Tofacitinib Suppresses Several JAK-STAT Pathways in Rheumatoid Arthritis In Vivo and Baseline Signaling Profile Associates With Treatment Response. Front Immunol. 2021;12:738481.

[8]Tóth L, Juhász MF, Szabó L, et al. Janus Kinase Inhibitors Improve Disease Activity and Patient-Reported Outcomes in Rheumatoid Arthritis: A Systematic Review and Meta-Analysis of 24,135 Patients. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1246.

[9]Luo J, Zhang J, Ju B, et al. JAK inhibitors attenuate hyperactivation of nonswitched memory B cells in rheumatoid arthritis patients in remission. Arthritis Res Ther. 2024;26(1):134.

[10]Anjiki K, Hayashi S, Ikuta K, et al. JAK inhibitors inhibit angiogenesis by reducing VEGF production from rheumatoid arthritis-derived fibroblast-like synoviocytes. Clin Rheumatol. 2024;43(11):3525-3536.

[11]Lu LD, Stump KL, Wallace NH, et al. Depletion of autoreactive plasma cells and treatment of lupus nephritis in mice using CEP-33779, a novel, orally active, selective inhibitor of JAK2. J Immunol. 2011;187(7):3840-3853.

[12]Hasni SA, Gupta S, Davis M, et al. Phase 1 double-blind randomized safety trial of the Janus kinase inhibitor tofacitinib in systemic lupus erythematosus. Nat Commun. 2021;12(1):3391.

[13]Morand E, Pike M, Merrill JT, et al. Deucravacitinib, a Tyrosine Kinase 2 Inhibitor, in Systemic Lupus Erythematosus: A Phase II, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Rheumatol. 2023;75(2):242-252.

[14]Lee J, Lee J, Kwok SK, et al. JAK-1 Inhibition Suppresses Interferon-Induced BAFF Production in Human Salivary Gland: Potential Therapeutic Strategy for Primary Sj?gren's Syndrome. Arthritis Rheumatol. 2018;70(12):2057-2066.

[15]Kitanaga Y, Imamura E, Nakahara Y, et al. In vitro pharmacological effects of peficitinib on lymphocyte activation: a potential treatment for systemic sclerosis with JAK inhibitors. Rheumatology (Oxford). 2020;59(8):1957-1968.

[16]Zhang H, Watanabe R, Berry GJ, Tian L, Goronzy JJ, Weyand CM. Inhibition of JAK-STAT Signaling Suppresses Pathogenic Immune Responses in Medium and Large Vessel Vasculitis. Circulation. 2018;137(18):1934-1948.

[17]Dengler HS, Wu X, Peng I, et al. Lung-restricted inhibition of Janus kinase 1 is effective in rodent models of asthma. Sci Transl Med. 2018;10(468):eaao2151.

[18]Calbet M, Ramis I, Calama E, et al. Novel Inhaled Pan-JAK Inhibitor, LAS194046, Reduces Allergen-Induced Airway Inflammation, Late Asthmatic Response, and pSTAT Activation in Brown Norway Rats. J Pharmacol Exp Ther. 2019;370(2):137-147.

[19]Shen Y, Liu Y, Ke X, Kang HY, Hu GH, Hong SL. Association between JAK1 gene polymorphisms and susceptibility to allergic rhinitis. Asian Pac J Allergy Immunol. 2016;34(2):124-129.

[20]Kudlacz E, Conklyn M, Andresen C, Whitney-Pickett C, Changelian P. The JAK-3 inhibitor CP-690550 is a potent anti-inflammatory agent in a murine model of pulmonary eosinophilia. Eur J Pharmacol. 2008;582(1-3):154-161.

[21]Song Z, Liu X, Zhang W, et al. Ruxolitinib suppresses liver fibrosis progression and accelerates fibrosis reversal via selectively targeting Janus kinase 1/2. J Transl Med. 2022;20(1):157.

[22]Milara J, Hernandez G, Ballester B, et al. The JAK2 pathway is activated in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res. 2018;19(1):24.

[23]Bai Y, Wang W, Yin P, et al. Ruxolitinib Alleviates Renal Interstitial Fibrosis in UUO Mice. Int J Biol Sci. 2020;16(2):194-203.

[24]Qin H, Buckley JA, Li X, et al. Inhibition of the JAK/STAT Pathway Protects Against α-Synuclein-Induced Neuroinflammation and Dopaminergic Neurodegeneration. J Neurosci. 2016;36(18):5144-5159.

[25]Hindam MO, Ahmed LA, El Sayed NS, Khattab M, Sallam NA. Repositioning of baricitinib for management of memory impairment in ovariectomized/D-galactose treated rats: A potential role of JAK2/STAT3-PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. Life Sci. 2024;351:122838.

[26]Pang W, Hu F. C9ORF72 suppresses JAK-STAT mediated inflammation. iScience. 2023;26(5):106579.