急性和慢性腎損傷是由各種病因的腎臟結(jié)構(gòu)功能障礙和代謝紊亂引起的，嚴(yán)重影響人類健康。腎病通常伴有各種形式的細(xì)胞死亡和復(fù)雜的微環(huán)境。在腎臟疾病領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)了以鐵死亡和壞死性凋亡為代表的非傳統(tǒng)細(xì)胞死亡形式，這重新洗牌了傳統(tǒng)細(xì)胞死亡在腎病中的作用。鐵死亡是一種新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡形式，其特征為細(xì)胞內(nèi)鐵過載和活性氧簇(ROS)積聚，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化。越來越多的研究表明，鐵死亡在多種腎臟疾病的病理生理過程中扮演著重要角色。盡管目前對鐵死亡在腎臟疾病中的具體調(diào)控機(jī)制尚未完全闡明，但這一領(lǐng)域的研究為開發(fā)新的治療策略提供了潛在靶點(diǎn)。通過調(diào)控鐵代謝和抗氧化機(jī)制，或許可以有效干預(yù)鐵死亡過程，減輕腎臟損傷，延緩疾病進(jìn)展。進(jìn)一步深入研究鐵死亡與腎臟疾病的關(guān)系，將有助于改善患者的治療效果和預(yù)后。

1. SNORD3A調(diào)節(jié)STING轉(zhuǎn)錄以促進(jìn)急性腎損傷中的鐵死亡

小核仁RNA(snoRNAs)在氧化應(yīng)激和炎癥中起著關(guān)鍵作用，并可能在急性腎損傷(AKI)過程中發(fā)揮重要作用，這一過程仍然難以捉摸。浙江省腎臟泌尿系統(tǒng)疾病臨床研究中心Fei Han團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腎小管中Snord3a的表達(dá)升高是對AKI的反應(yīng)，Snord3a缺乏減輕了AKI小鼠模型中的腎損傷^[1]。Snord3a的缺乏對干擾素基因刺激物(STING)相關(guān)的鐵死亡表型和腎小管損傷的進(jìn)展具有緩解作用。從機(jī)制上講，Snord3a被證明通過促進(jìn)STING基因轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)STING信號(hào)軸(圖1)；Snord3a反義寡核苷酸的給藥在AKI小鼠模型中建立了顯著的治療優(yōu)勢。這些發(fā)現(xiàn)闡明了Snord3a-STING軸在AKI期間鐵死亡中的關(guān)鍵作用，強(qiáng)調(diào)了Snord3a是AKI的潛在預(yù)后和治療靶點(diǎn)。

                                                                                                            圖1 Snord3a與STING相互作用，促進(jìn)AKI中的鐵死亡

2. GLP-1受體激動(dòng)劑通過β-Klotho介導(dǎo)的鐵死亡抑制減輕糖尿病腎損傷

Semagulide(Smg)是一種GLP-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)，對糖尿病腎病(DKD)患者具有腎臟保護(hù)作用。然而，確切的潛在機(jī)制仍然難以捉摸。天津大學(xué)醫(yī)學(xué)院Yanjun Zhao團(tuán)隊(duì)采用轉(zhuǎn)錄組測序，確定β-Klotho(KLB)是負(fù)責(zé)Smg在腎臟保護(hù)中作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)^[2]。Smg通過抑制患者、動(dòng)物模型和HK-2細(xì)胞的鐵死亡來減輕糖尿病腎損傷。機(jī)制分析表明，Smg通過激活環(huán)磷酸腺苷(cAMP)信號(hào)通路，特別是通過蛋白激酶A(PKA)和cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的磷酸化，顯著增加了KLB的mRNA表達(dá)。隨后，腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號(hào)通路被激活，重新編程鐵死亡的關(guān)鍵代謝過程，如鐵代謝、脂肪酸合成和針對脂質(zhì)過氧化的抗氧化反應(yīng)。Smg抑制鐵死亡可進(jìn)一步減輕腎臟炎癥和纖維化(圖2)。這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了GLP-1RA和KLB靶向治療DKD的潛力。

                                                                                                   圖2 Smg通過抑制HK-2細(xì)胞的鐵死亡來減輕炎癥、纖維化和腎損傷

3. 去乙?；?抑制腎近端小管細(xì)胞鐵死亡，從而抑制草酸鈣腎病

草酸鈣(CaOx)晶體誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞損傷和隨后的腎病。然而，其根本機(jī)制尚不清楚。，武漢大學(xué)中南醫(yī)院Hua Xu團(tuán)隊(duì)對患有CaOx腎鈣質(zhì)沉著癥的小鼠腎臟樣本進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序^[3]。腎近端腎小管細(xì)胞被確定為受損最嚴(yán)重的細(xì)胞群，并伴有鐵死亡。進(jìn)一步的研究表明，去乙?；?(Sirt1)以谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)依賴的方式有效地減少了鐵死亡和CaOx晶體誘導(dǎo)的腎損傷(圖3)。從機(jī)制上講，Sirt1依賴于過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)來促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞對鐵死亡的抵抗，PGC-1α可以將核因子紅系2相關(guān)因子2(NRF2)募集到GPX4的啟動(dòng)子區(qū)域，并共激活GPX4的轉(zhuǎn)錄。這項(xiàng)工作為CaOx晶體誘導(dǎo)的腎損傷機(jī)制提供了新的見解，并將Sirt1和PGC-1α確定為晶體腎病的潛在預(yù)防和治療靶點(diǎn)。

                                                                                         圖3 Sirt1通過PGC-1α/NRF2信號(hào)傳導(dǎo)抑制CaOx誘導(dǎo)的鐵死亡、晶體沉積和腎臟損傷

云克隆不僅可提供多種腎臟疾病動(dòng)物模型，涵蓋腎結(jié)石、急性腎損傷、腎纖維化、腎功能衰竭、腎小球腎炎、腎積水等常見腎臟疾病。還具有多個(gè)物種腎小管上皮細(xì)胞、腎皮質(zhì)上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞等原代細(xì)胞產(chǎn)品以及鐵死亡和各類腎臟疾病相關(guān)指標(biāo)檢測產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行鐵死亡與腎臟疾病相關(guān)研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Zhu H, Wang J, Miao J, Shen M, Wang H, Huang X, Ni A, Wu H, Chen J, Xiao L, Xie S, Lin W, Han F. SNORD3A Regulates STING Transcription to Promote Ferroptosis in Acute Kidney Injury. Adv Sci (Weinh). 2024 Sep;11(33):e2400305. (IF=14.3)

[2]Tian S, Zhou S, Wu W, Lin Y, Wang T, Sun H, A-Ni-Wan AS, Li Y, Wang C, Li X, Yu P, Zhao Y. GLP-1 Receptor Agonists Alleviate Diabetic Kidney Injury via β-Klotho-Mediated Ferroptosis Inhibition. Adv Sci (Weinh). 2024 Dec 4:e2409781. (IF=14.3)

[3]Duan C, Li B, Liu H, Zhang Y, Yao X, Liu K, Wu X, Mao X, Wu H, Xu Z, Zhong Y, Hu Z, Gong Y, Xu H. Sirtuin1 Suppresses Calcium Oxalate Nephropathy via Inhibition of Renal Proximal Tubular Cell Ferroptosis Through PGC-1α-mediated Transcriptional Coactivation. Adv Sci (Weinh). 2024 Dec;11(48):e2408945. (IF=14.3)