細(xì)胞凋亡：生理調(diào)控與疾病治療的新視角
細(xì)胞凋亡是一個(gè)高度調(diào)控的細(xì)胞死亡過程，是各種生理過程的重要組成部分，包括正常細(xì)胞更新、免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育、激素依賴性萎縮、胚胎發(fā)育和化學(xué)誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。不適當(dāng)?shù)募?xì)胞凋亡是許多人類疾病的一個(gè)因素，包括神經(jīng)退行性疾病、缺血性損傷、自身免疫性疾病和許多類型的癌癥。隨著細(xì)胞凋亡成為研究的焦點(diǎn)，細(xì)胞凋亡的巨大治療潛力使研究人員能夠開發(fā)出有前途的治療解決方案，專注于異常細(xì)胞的自愿死亡。研究繼續(xù)集中在闡明和分析控制細(xì)胞凋亡的細(xì)胞周期機(jī)制和信號(hào)通路上。盡管已經(jīng)鑒定出許多關(guān)鍵的凋亡蛋白，但這些蛋白的作用或不作用的分子機(jī)制仍有待闡明。近期，多篇文獻(xiàn)報(bào)道了細(xì)胞凋亡機(jī)制相關(guān)研究，可能為開發(fā)新的細(xì)胞凋亡相關(guān)藥物和療法提供幫助。
1. 細(xì)胞凋亡釋放硫化氫以抑制Th17細(xì)胞分化
細(xì)胞凋亡缺陷可促進(jìn)炎性淋巴細(xì)胞分化，加劇免疫紊亂和疾病進(jìn)展。然而，細(xì)胞凋亡缺陷如何導(dǎo)致免疫反應(yīng)的生理病理過程的細(xì)節(jié)尚不完全清楚。中山大學(xué)口腔醫(yī)院Songtao Shi團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)凋亡缺陷的MRL/lpr(B6.MRL-Faslpr/J)和Bim?/?(B6.129S1-Bcl2l11tm1.1Ast/J)小鼠在Th17細(xì)胞異常分化的同時(shí)，H2S水平顯著降低，這可以通過額外的H2S來挽救[1]。此外，凋亡細(xì)胞和囊泡表達(dá)關(guān)鍵的H2S生成酶，產(chǎn)生大量的H2S，表明凋亡代謝是H2S的重要來源。從機(jī)制上講，H2S巰基化硒蛋白F(Sep15)促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子1(STAT1)磷酸化，抑制STAT3磷酸化，從而抑制Th17細(xì)胞分化(圖1)。這項(xiàng)研究揭示了凋亡在維持H2S穩(wěn)態(tài)中的作用，以及H2S通過Sep15C38的巰基化調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分化的獨(dú)特作用。
圖1 凋亡細(xì)胞產(chǎn)生H2S以維持免疫穩(wěn)態(tài)，并通過Sep15C38的巰基化抑制Th17細(xì)胞分化
2. DNA損傷通過核糖體停滯誘導(dǎo)p53非依賴性細(xì)胞凋亡
為了應(yīng)對(duì)過度的DNA損傷，人類細(xì)胞可以激活p53以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。缺乏p53的細(xì)胞在DNA損傷后仍可發(fā)生凋亡，但其途徑尚不清楚。荷蘭癌癥研究所Thijn R. Brummelkamp團(tuán)隊(duì)觀察到，響應(yīng)DNA損傷的p53非依賴性細(xì)胞凋亡與翻譯抑制相一致，其特征是核糖體在編碼UUA密碼子的稀有亮氨酸上停滯，并整體減少翻譯起始[2]。遺傳篩選確定轉(zhuǎn)移RNAse SLFN11和激酶GCN2分別是UUA停滯和全局翻譯抑制所需的因子。停滯的核糖體激活了核糖體傳感器ZAKα向細(xì)胞凋亡機(jī)制傳遞的核糖毒性應(yīng)激信號(hào)(圖2)。這些結(jié)果為SLFN11在化療無反應(yīng)的腫瘤中頻繁失活提供了解釋，并強(qiáng)調(diào)核糖體停滯是影響細(xì)胞對(duì)DNA損傷命運(yùn)的信號(hào)事件。
圖2 SLFN11誘導(dǎo)的核糖毒性應(yīng)激激活ZAKa并引起MAPK依賴性細(xì)胞凋亡
3. 核糖毒性應(yīng)激反應(yīng)驅(qū)動(dòng)紫外線介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡
雖然紫外線(UV)輻射會(huì)損害DNA，引發(fā)DNA損傷反應(yīng)(DDR)，但它也會(huì)損害RNA，觸發(fā)轉(zhuǎn)錄組范圍的核糖體碰撞并引發(fā)核糖毒性應(yīng)激反應(yīng)(RSR)。然而，這些途徑在決定細(xì)胞命運(yùn)中的相對(duì)作用、時(shí)間和調(diào)控尚不清楚。美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Rachel Green團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)紫外線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是由RSR激酶ZAK介導(dǎo)的，而不是通過DDR介導(dǎo)的(圖3)[3]。他們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)調(diào)節(jié)ZAK介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的負(fù)反饋模塊:(1)GCN2激活限制了核糖體碰撞并減弱了ZAK介導(dǎo)的RSR；(2)ZAK活性導(dǎo)致磷酸化蛋白自磷酸化及其隨后的降解。這些事件將ZAK的活性調(diào)整到碰撞水平，以建立穩(wěn)態(tài)、耐受性和死亡機(jī)制，揭示了其作為核酸損傷的細(xì)胞哨兵的關(guān)鍵作用。
圖3 核糖毒性應(yīng)激反應(yīng)介導(dǎo)紫外線依賴性程序性細(xì)胞死亡
云克隆不僅可提供多種細(xì)胞死亡(凋亡、自噬、鐵死亡、焦亡)信號(hào)通路相關(guān)產(chǎn)品，包括TNFα、CASP3、CTSK、NFkB、CASP9、Bcl2、BECN1、CTSD、CTSL、ERK1、ERK2等，還具有上述STAT1、STAT3、p53、GCN2等相關(guān)蛋白檢測(cè)產(chǎn)品，可助力廣大科研工作者進(jìn)行細(xì)胞死亡相關(guān)研究。
參考文獻(xiàn)
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[3]Sinha NK, McKenney C, Yeow ZY, et al. The ribotoxic stress response drives UV-mediated cell death[J]. Cell. 2024: S0092-8674(24)00527-0. (IF=45.5)