CD8⁺ T細胞是T淋巴細胞的重要組成部分。CD8⁺ T可以幫助宿主抵抗病毒感染和腫瘤細胞侵襲。然而長期暴露于持續(xù)性抗原或慢性炎癥，疲憊的T細胞也會逐漸失去效應功能，記憶T細胞特征也開始缺失，出現“T細胞耗竭”的狀態(tài)。細胞耗竭會導致T細胞識別和殺傷腫瘤細胞等效應功能喪失，抑制性受體表達增高，表觀遺傳和轉錄譜發(fā)生改變，最終發(fā)生代謝方式的改變。已有研究證實交感神經系統的激活也會影響免疫系統，包括T?輔助細胞分化和啟動對病毒感染和腫瘤細胞的應答。近期，美國索爾克研究所Susan M. Kaech 團隊在《Nature》發(fā)表論文“The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion”，揭示了腎上腺素通過β1型腎上腺素能受體（ADRB1）與T細胞耗竭之間的一種新的聯系機制。

研究人員通過多種癌癥和慢性感染小鼠模型的分析比較發(fā)現，不同分化程度的T細胞中ADRB1的蛋白表達水平呈現極大差異，分化程度低的T細胞在受到感染刺激后ADRB1表達水平較低，慢性病毒感染和癌癥中耗竭的CD8⁺ T細胞ADRB1表達水平明顯增加，而ADRB2、ADRB3增加趨勢不明顯?；虮倔w論（Gene Ontology，GO）分析結果顯示，耗竭狀態(tài)的CD8⁺ T細胞下游呈現腎上腺素受體信號的全面富集。感染淋巴細胞性脈絡膜腦膜炎病毒（LCMV）的模型小鼠血清去甲腎上腺素水平顯著增加也從側面印證了這一點。

同時，研究人員在感染艾滋病的患者的中也觀察到類似的現象。研究人員分離感染艾滋病患者和未感染者血液中的CD8⁺ T細胞，通過統一流形逼近與投影算法（UMAP）分析發(fā)現，CD8⁺ T細胞的ADRB1表達水平，往往與耗竭標志物（PD1、TOX、ENTPD1）成正比。CD101是區(qū)分耗竭CD8⁺ T細胞的標志物。研究人員對慢性LCMV感染的小鼠脾臟進行多重免疫熒光分析，查看耗竭CD8⁺ T細胞的空間分布，發(fā)現耗竭CD8⁺ T細胞的ADRB1表達顯著上調，且空間分布更接近交感神經。同時，研究人員在胰腺癌和非小細胞肺癌模型小鼠中也觀察到相似的情況（見圖1）。

圖1 耗竭的CD8⁺ T細胞在慢性病毒感染和腫瘤模型中ADRB1表達水平變化

圖片來自《Nature》雜志

為了進一步探索ADRB1表達水平變化對耗竭CD8⁺ T細胞的影響，研究人員使用逆轉錄病毒使CD8⁺ T細胞過表達ADRB1，抑制了細胞增殖以及IFNg和TNF等細胞因子產生，復制了耗竭表型。在暴露于兒茶酚胺（腎上腺素類）時，ADRB1過表達可抑制CD8⁺ T細胞的鈣流和TCR 信號轉導。與對照組相比，ADRB1在體內過表達導致PD-1⁺TIM3⁺CD8⁺ T細胞數量增加，cAMP及cAMP應答元件調節(jié)因子（cAMP-responsive element modulator，CREM）表達水平上調（見圖2）。CREM是cAMP介導的腎上腺素受體信號下游轉錄因子，也是CD4⁺ T細胞耗竭的重要調節(jié)因子。慢性病毒感染中的CD8⁺ T細胞有更高的cAMP水平，這與耗竭標志物CREM相關。這一研究結果提示，ADRB1過表達的CD8⁺ T細胞通過提高cAMP水平來進一步加劇CD8⁺ T細胞耗竭。

圖2 ADRB1過表達的CD8⁺ T細胞cAMP水平增加

圖片來自《Nature》雜志

研究人員敲除ADRB1基因，并將KO細胞系和野生型細胞以1:1的比例混合培養(yǎng)，過繼轉移到慢性LCMV感染的小鼠體內。結果顯示，慢性病毒感染中敲除并不改變 PD-1⁺ CD8⁺ T細胞數量，但減少了TIM3、TOX、CD127、CD39、CD101、CX3CR1和CXCR6等終末耗竭標志物的表達水平（見圖3）。同時ADRB1基因敲除導致更多TCF1⁺祖細胞樣細胞出現。與野生型細胞相比，ADRB1基因敲除改善了對PD-L1阻斷治療的反應。ADRB1基因敲除細胞具有更低水平的cAMP和CREM，及與交感神經的共定位減少。

圖3 慢性病毒感染中敲除ADRB1基因阻止CD8⁺ T分化

圖片來自《Nature》雜志

接下來研究人員選擇β受體阻滯劑進行實驗。阿替洛爾是一類臨床廣泛應用的β受體阻滯劑，臨床數據證實其對ADRB1具有選擇性。在慢性病毒感染中，阿替洛爾對ADRB1的藥化阻斷成功阻止了高級耗竭的發(fā)生。阿替洛爾的使用還增加了病毒特異性CD8⁺ T細胞的擴增和細胞因子產生，同時減少了cAMP的數量，并降低了病毒載量（見圖4）。

圖4 藥物阻斷ADRB1可預防CD8⁺ T慢性感染晚期耗竭

圖片來自《Nature》雜志

這項研究證實腎上腺素通過ADRB1促進CD8⁺ T細胞耗竭。阻斷ADRB1可作為慢性病毒感染和腫瘤治療的新策略，為神經免疫交互作用在腫瘤治療中的研究提供了全新的思路。

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