死亡率的下降和人類平均壽命的延長使世界人口結構向老齡化轉變。預計到2050年，全球60歲以上人口將超過20億。這種轉變最初源于對傳染病和心血管疾病的有效治療。然而，年齡是慢性疾病的主要風險因素，包括心血管、惡性和神經(jīng)退行性疾病。健康地活到人類壽命結束的高齡個體是罕見的，并且人類壽命存在限制。衰老不可避免地會隨著時間的推移在所有生物體中發(fā)生，表現(xiàn)在分子、細胞、器官和生物體水平上，并受到遺傳、表觀遺傳和環(huán)境影響。延緩衰老進而延長健康壽命是從古至今的研究熱點。近期，多篇文獻報道衰老機制相關研究，可能為延緩衰老提供幫助。

1. 物種間和物種內部不同的壽命機制及其與衰老的關系

物種內部和不同物種的壽命各不相同，但其控制的一般原則仍不清楚。哈佛醫(yī)學院布里格姆婦女醫(yī)院醫(yī)學部遺傳學系Vadim N. Gladyshev團隊對41種哺乳動物進行了多組織RNA-seq分析，確定了長壽特征，研究了它們與衰老轉錄組生物標志物的關系，并建立了延長壽命的干預措施^[1]。通過綜合分析揭示了物種內部和物種之間共享的長壽機制，包括IGF1表達下調和線粒體翻譯基因上調，以及獨有的特征，包括先天免疫反應和細胞呼吸的獨特調控(圖1)。長壽物種的特征與年齡相關的變化呈正相關，并且富含進化上古老的必需基因，涉及蛋白質水解和PI3K-Akt信號傳導。延長壽命的干預措施抵消了衰老模式，影響了年輕、易變的能量代謝基因。通過使用已發(fā)現(xiàn)的壽命和衰老特征，他們確定了幾種小鼠健康壽命和壽命延長的候選藥物，包括慢性缺氧、肝細胞特異性Keap1敲除、KU0063794、AZD8055、GDC-0941和抗壞血酸棕櫚酸酯。其中，KU0063794顯著延長了老年C57BL/6小鼠的健康壽命。這項研究揭示了物種內和物種間普遍而獨特的壽命調節(jié)策略，并為發(fā)現(xiàn)壽命干預措施提供了工具。

2. 饑餓對神經(jīng)元組蛋白修飾減緩果蠅衰老的影響

饑餓是一種古老的驅動力，然而這種壓力的分子性質以及它們如何調節(jié)生理是未知的。密歇根大學分子與綜合生理學和老年醫(yī)學中心S. D. Pletcher團隊發(fā)現(xiàn)饑餓可以調節(jié)果蠅的衰老^[2]。支鏈氨基酸(BCAA)的限制或饑餓促進神經(jīng)元的激活誘導饑餓狀態(tài)，盡管增加了進食量，但這種饑餓狀態(tài)延長了壽命(圖2)。神經(jīng)元組蛋白乙酰體的改變與BCAA限制有關，抑制這些改變可消除BCAA限制對增加進食量和延長壽命的影響。饑餓通過組蛋白變體H3.3急劇增加攝食，而長時間的饑餓可能降低了饑餓設定點，從而對衰老產(chǎn)生有益的影響。這提示長期饑餓可能改變了食欲調節(jié)的設定點，這種適應可能是衰老過程減緩的重要組成部分。

3. 一種合成的基因振蕩器可減緩細胞衰老

合成生物學使基因網(wǎng)絡的設計能夠賦予特定的生物功能，然而，合理地設計像長壽這樣復雜的生物特征仍然是一個挑戰(zhàn)。在酵母細胞衰老過程中，一個自然存在的開關決定了核仁或線粒體衰退的命運。美國加州大學圣地亞哥分校分子生物系Nan Hao團隊重新連接了這種內源性的開關，以設計一個自主的遺傳時鐘，在單個細胞的核仁和線粒體衰老過程之間產(chǎn)生持續(xù)的振蕩^[3]。這些振蕩通過延遲由染色質沉默的喪失或血紅素的耗竭引起的衰老來延長細胞壽命(圖3)。這項研究證明了合成生物學在重新編程細胞衰老過程中的成功應用，并可能為設計合成基因回路以有效提高更復雜生物體的壽命奠定基礎。

 參考文獻

[1]Tyshkovskiy A, Ma S, Shindyapina AV, et al. Distinct longevity mechanisms across and within species and their association with aging. Cell. 2023;186(13):2929-2949.e20. (IF=64.5)

[2]Weaver KJ, Holt RA, Henry E, Lyu Y, Pletcher SD. Effects of hunger on neuronal histone modifications slow aging in Drosophila. Science. 2023;380(6645):625-632. (IF=56.9)

[3]Zhou Z, Liu Y, Feng Y, et al. Engineering longevity-design of a synthetic gene oscillator to slow cellular aging. Science. 2023;380(6643):376-381. (IF=56.9)

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